อาการปวดขั้นรุนแรง เช่น ความปวดจากแผลผ่าตัดใหญ่ หรือจากมะเร็ง วิธีการประเมินความปวดอย่างง่ายวิธีหนึ่งคือการให้คะแนนความปวดจาก 0 ถึง 10 ให้เลข 0 แทนความรู้สึกที่ไม่มีอาการปวดแต่อย่างใดและเลข 10 แทนความรู้สึกปวดมากที่สุดเท่าที่จะจินตนาการได้ หากประเมินแล้วตัวเลขตกอยู่ในช่วง 7-10 นั่นหมายถึงการมีอาการปวดขั้นรุนแรง ยาพาราเซตามอลแต่เพียงขนานเดียวไม่สามารถรักษาได้แม้ว่าจะใช้เกินขนาดไปเท่าใดก็ตาม ดังนั้นผู้ป่วยที่มีความปวดระดับดังกล่าวห้ามใช้พาราเซตามอลเกินขนาดที่แนะนำเพื่อหวังผลลดปวดและควรพบแพทย์เพื่อรับยาที่เหมาะสมต่อไป
อาการปวดที่มีลักษณะอาการแบบแปลกๆ เช่น อาการปวดโทยทั่วไปที่พาราเซตามอลมีผลรักษาเช่น ปวดตื้อ หรือ กดเจ็บ จากเนื้อเยื่อที่มีการอักเสบ หรือปวดศีรษะทั่วไป แต่มีอาการบวดบางแบบที่พบได้ในผู้ป่วยเช่น ปวดแสบปวดร้อน เสียวแปลบเป็นพักๆ ปวดเหมือนเข็มเล็กๆทิ่มแทง ปวดเหมือนไฟช๊อต ปวดร้าวไปที่บริเวณอื่นๆ อาการปวดเหล่านี้อาจบ่งถึงอาการปวดจากการที่เส้นประสาททำงานผิดปกติ ปวดร่วมกับอาการชา ยาพาราเซตามอลมีผลน้อยมากในการรักษาอาการดังกล่าว ผู้ป่วยที่มีอาการปวดเส้นประสาทมักมีอาการเรื้อรังจึงอาจใช้ยาพาราเซตามอลเองเป็นระยะเวลานานซึ่งเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของตับ หากมีอาการเหล่านี้ควรพบแพทย์เพื่อรับการวินิฉัยและรักษาอย่างถูกต้อง
อาการปวดศีรษะที่เกิดขึ้นบ่อยครั้ง เช่น การใช้ยาพาราเซตามอลรักษาอาการปวดศีรษะบ่อยๆ โดยเฉพาะการใช้ยามากกว่า 15 วันต่อเดือนประมาณ 2-3 เดือนติดต่อกันจะเพิ่มความเสี่ยงให้เกิด ?โรคปวดศีรษะเหตุใช้ยาเกิน (medication overuse headache)? ดังนั้นผู้ที่อาการปวดศีรษะบ่อยครั้ง เช่นปวดศีรษะไมเกรนมากกว่าเดือนละ 3-4 ครั้ง หรือปวดศีรษะจากความเครียดที่มีลักษณะอาการปวดเหมือนศีรษะถูกบีบรัดมากกว่า 15 วันต่อเดือน ควรปรึกษาบุคคลากรทางการแพทย์เพื่อหาสาเหตุที่ชัดเจนและอาจจำเป็นต้องรับยาอื่นที่ไม่ใช่พาราเซตามองเพื่อป้องกันอาการปวดศีรษะต่อไป
คำแนะนำการใช้ยาพาราเซตามอลในการระงับปวดให้ปลอดภัย คือการรับประทานยาอย่างเคร่งครัดตามที่ได้รับการแนะนำจากบุคลากรทางการแพทย์ หรือห้ามใช้เกินขนาดที่แนะนำ
ขนาดยาพาราเซตามอลโดยทั่วไปเมื่อใช้ในการรักษาความปวดเบื้องต้นในผู้ใหญ่คือ 500 มิลลิกรัมครั้งละ 1-2 เม็ด ทุก 4-6 ชั่วโมง แต่ใน 1 วัน (24 ชั่วโมง) ไม่เกิน 8 เม็ด (4,000 มิลลิกรัม) จากขนาดยาดังกล่าวสังเกตว่าหากรับประทานครั้งละ 2 เม็ดทุก 4 ชั่วโมง จะเท่ากับ 6,000 มิลลิกรัมซึ่งเกิน 4,000 มิลลิกรัม ให้ระมัดระวังการใช้ยาในขนาดสูงดังกว่า ขนาดยาที่แนะนำในผู้ใหญ่นี้ ใช้สำหรับรักษาความปวดเบื้องต้น แนะนำให้รับประทานติดต่อกันไม่เกิน 5-7 วัน หากจำเป็นต้องใช้นานกว่านี้ควรปรึกษาแพทย์